החודש האופטימלי ליישום קוטלי עשבים תלוי בדרך כלל בסוג היבול, מחזור גידול העשבים ותנאי האקלים המקומיים. עם זאת, האביב (מרץ-מאי) והסתיו (ספטמבר-נובמבר) הם בדרך כלל תקופות המפתח ליישום קוטלי עשבים ברוב האזורים. מנקודת מבט טכנית, האביב הוא תקופת הנביטה שיא של עשבים שוטים, ויישום קוטלי עשבים בזמן זה יכול למעשה לעכב את צמיחת שתילי העשבים ולהפחית את התחרות לאחר מכן. קוטלי עשבים סתיו מכוונים לעשבים שעדיין לא קמלו, ומונעים מהזרעים שלהם להתבגר ולהישנות בשנה שלאחר מכן. מנקודת מבט של תרחיש יישום, באזורים צפוניים קרים, יש ליישם קוטלי עשבים לאחר הפשרת האדמה (אפריל-מאי) כדי להימנע מהטמפרטורות הנמוכות המשפיעות על היעילות; באזורים דרומיים חמים יותר, ניתן ליישם אותו כבר במרץ. תקני התעשייה ממליצים לשמור על לחות הקרקע ב-30%-60% וטמפרטורת האוויר ב-15-25 מעלות לספיגה מיטבית של קוטלי עשבים, שכן חילוף החומרים של עשבים פעיל בזמנים אלו. בנוסף, יישום קוטלי עשבים 2-3 ימים לאחר הגשם או לפני 10 בבוקר ביום שמש יכול להפחית את נגר קוטלי העשבים. חשוב לציין שגידולים רגישים כמו קטניות וירקות צריכים להימנע מריחה בתקופת הפריחה שלהם כדי למנוע נזק קוטלי עשבים.
